超声引导下经会阴前列腺穿刺活检术优势有:(1)更安全:严重感染发生率接近0,无直肠出血并发症,轻松进行12+X针穿刺,术后第二天即可正常饮食(2)更全面:易于检出前列腺前尖部肿瘤,穿刺针从前列腺尖部进入,容易达到经直肠途径活检的“盲区”;穿刺针平行于超声探头进针,可以取得更多的前列腺外周带组织标本,而这些部位正是前列腺癌的好发部位;同时能有效避免损伤直肠;(3)更简便:对肠道准备要求低,甚至不需要特殊肠道准备。一般局麻下完成。
膀胱镜检查是膀胱肿瘤诊断和术后复查的重要环节,软式膀胱镜具有创伤小,无痛苦,无死角的优点,辽宁省肿瘤医院已开展软式膀胱镜10余年,每年行膀胱镜检查3000余人次,需提前预约。预约流程:1.5号楼(外科门诊综合楼)1楼挂泌尿科号;2.5号楼(外科门诊综合楼)2楼泌尿科门诊开申请单;3.5号楼(外科门诊综合楼)1楼缴费;4.5号楼(外科门诊综合楼)4楼内镜室进行预约。膀胱镜检查时间:每周一二三四全天注意事项:1检查前排空尿液;2女性患者经期前后3天内,急性膀胱炎及尿道炎,患者应避免膀胱镜检查;3年龄超过70岁患者,建议先行心电图检查;4膀胱镜检查后,出现尿频尿急,轻度血尿,属于正常情况,需要多饮水;如果症状持续或加重,请及时就医。
近年来,我国前列腺癌的发病率和病死率均呈现明显的持续增长趋势。多数地区新确诊患者中晚期比例高于欧美国家,这对我国前列腺癌患者的治疗效果及长期生存产生直接影响。如何提高前列腺癌的早期诊断率是我国前列腺癌临床诊疗中面临的重要问题。目前,前列腺穿刺活检仍是确诊前列腺癌的金标准。临床上使用最为广泛的是超声引导下经直肠前列腺系统穿刺活检,我院已常规开展此项技术多年,该技术有效提高了穿刺阳性率。一,什么样的患者需要前列腺穿刺?1直肠指检发现前列腺可疑结节,任何PSA 值;2前列腺超声或MRI发现可疑病灶,任何PSA 值;3PSA>10μg/L;④PSA 4~10μg/L,f/t PSA可疑或PSAD值可疑。二,前列腺穿刺结果可以提供我们什么信息?1是良性肿瘤还是恶性肿瘤?2肿瘤的类型,腺癌?神经内分泌癌?3Gleason评分,有助于指导治疗方案及了解预后三,什么样的患者不能进行前列腺穿刺?1处于急性感染期、发热期;2有高血压危象;3处于心脏功能不全失代偿期;4有严重出血倾向的疾病;5处于糖尿病血糖不稳定期;6有严重的内、外痔,肛周或直肠病变。四,前列腺穿刺患者需要做哪些准备?1.穿刺术前常规检查:患者行前列腺穿刺活检术前应常规行血、尿、粪三大常规及凝血功能检查,有肝肾功能异常病史者需复查肝肾功能,还有心电图等。因前列腺穿刺活检术会引起前列腺局部MRI影像的改变,故如需通过MRI评估临床分期,通常建议在前列腺穿刺活检前进行。肛诊可以了解前列腺结节的情况及肛门收缩情况及是否有肛周疾病,有助于更好的进行前列腺穿刺。2.预防性抗生素的应用:喹诺酮类抗生素是首选,穿刺术后的严重感染多与喹诺酮类药物耐药有关。3.肠道准备:经直肠前列腺穿刺活检前清洁肠道是常规操作。4.围手术期抗凝及抗血小板药物的使用:对于有心脑血管病风险、支架植入病史的长期口服抗凝或抗血小板药物的患者,围手术期应综合评估出血风险及心脑血管疾病风险,慎重决定相关药物的使用。阿司匹林及其他非甾体类抗炎药穿刺前应停用3~5d天,氯吡格雷应停用7天,噻氯匹定应停用14天,双香豆素建议停用4~5天。5麻醉:通常大多数患者在经直肠穿刺中未经麻醉也能很好耐受。五,前列腺穿刺相关并发症有哪些?前列腺穿刺后主要的并发症包括感染、血精、血尿、血便、发热、尿潴留、迷走神经反射、前列腺炎、附睾炎等。1.血尿:血尿是经直肠前列腺穿刺的常见并发症,主要是由于穿刺针刺破尿道或膀胱引起。穿刺术前停用抗凝血类药物,穿刺时避开尿道和膀胱减少穿刺损伤,能够有效减少血尿的发生。严重血尿时可留置三腔导尿管牵引压迫止血。2.血便:穿刺针损伤患者直肠黏膜可引起血便,血便的发生率较低,通常在穿刺术后很快消失。如在术中出现直肠出血,可利用手指压迫出血点进行止血。3.感染:前列腺穿刺术后感染的发生率为0.1%~7.0%,严重感染可导致患者死亡。严重感染多与喹诺酮类药物耐药有关,如感染无法控制,应及时行细菌培养并调整抗菌药物使用策略。4.迷走神经反射:前列腺穿刺引起的患者过度紧张和不适可导致中度或严重的血管迷走神经反射,发生率为1.4%~5.3%;主要表现为呕吐、心动过缓和血压下降。当出现血管迷走神经反射时,可将患者体位调整为头低脚高位并静脉补液,以缓解相关症状。六,穿刺后需要注意什么?1.建议卧床2个小时,2个小时后取出压迫直肠创面的碘伏纱布,观察是否有鲜血等;2.术后可能出现血尿,建议多饮水,严重血尿需要留置三腔尿管;3.建议术后第一天吃半流食;4.出现发热,血便,肛周不适及时告知医生。七,什么时候需要重复穿刺?由于前列腺体积大,穿刺针数有限,或肿瘤生长位置比较隐秘,可能出现假阴性。当第1次前列腺穿刺结果为阴性,但直肠指检、复查PSA或其他衍生物水平提示可疑前列腺癌,可考虑再次行前列腺穿刺。如具有以下情况需要重复穿刺:①首次穿刺病理发现非典型性增生或高级别PIN,尤其是多针病理结果如上;②复查PSA > 10 μg/L;③复查PSA 4~10 μg/L,%fPSA、PSAD值、DRE或影像学表现异常,如TRUS 或MRI 检查提示可疑癌灶,可在影像融合技术下行兴趣点的靶向穿刺;④PSA 4~10 μg/L,%fPSA、PSAD值、DRE、影像学表现均正常的情况下,每 3个月复查 PSA。如PSA 连续 2 次> 10 μg/L,或PSA速率(PSAV )> 0.75 μg/L/年,需要重复穿刺。
1 什么样的患者适合用卡介苗(BCG适应症)?1、T1;2、Tis;3、G3或高级别尿路上皮癌;4、同时满足:多发、复发和直径大于3cm的TaG1G2或低级别尿路上皮癌;5、中危非肌层浸润性膀胱癌(排除低危和高危分类)2 卡介苗的用法?3 非肌层浸润膀胱癌(NMIBC)术后膀胱灌注治疗:低危NMIBC(同时满足:单发、Ta、G1(低级别尿路上皮癌)、直径<3CM):术后单剂即刻膀胱灌注化疗中危NMIBC(低危、高危以外的所有情况,包括肿瘤多发、Ta~T1、 G1~G2(低级别尿路上皮癌)、直径>3cm等):术后单剂即刻膀胱灌注化疗后,应进行1年全剂量BCG治疗或最多1年灌注化疗高危NMIBC(T1、G3(高级别尿路上皮癌)、原位癌、同时满足:多发、复发和直径>3CM的Ta G1~G2(或低级别尿路上皮癌)):首选BCG膀胱灌注治疗,维持1~3年或膀胱切除术4 BCG的禁忌症术后2周之内;明肉眼可见血尿或尿道损伤;对BCG过敏者;有症状的泌尿及生殖系统感染;发热及急性传染病患者,包括活动性结核病人;严重的慢性疾病;妊娠及哺乳期。l谨慎使用既往有结核病史;有免疫缺陷或损害者;正使用免疫抑制免疫抑制药物或近期接受放化疗的患者;风湿热或人工瓣膜置换术后正使用抗生素者; 儿童。5 BCG常见不良反应有哪些?怎么处理?
[摘要]VonHippel首先发现视网膜血管母细胞瘤具有家族特性,随后ArvidLindau也观察到视网膜和小脑的血管母细胞瘤是中枢神经系统血管瘤病灶的一部分,并具有遗传性。1964年Melmon[1]总结了多篇临床报告后将中枢神经系统血管母细胞瘤合并肾脏或胰腺囊肿、嗜铬细胞瘤、肾癌以及附睾囊腺瘤等疾病,正式命名为vonHippel-Lindau综合征,简称VHL综合征,现将VHL综合征的研究进展综述如下。[关键词]VHL 肾细胞癌1 概述在美国,VHL综合征发病率为1/36000~1/500000,65岁前外显率约为90%,本病主要死因是肾透明细胞癌和中枢经系统血管瘤[2]。美国国家癌症研究所将VHL分为三种类型:I型包括视网膜和中枢神经系统成血管母细胞瘤、肾囊肿、癌和胰腺囊肿,但没有嗜铬细胞瘤; II型包括视网膜和中枢神经系统成血管母细胞瘤,但另外存在嗜铬细胞瘤和胰腺的胰岛细胞瘤,既没有胰腺囊肿亦没有肾囊肿或癌; III型包括视网膜和中枢神经系统成血管母细胞瘤,嗜铬细胞瘤,胰腺和肾脏疾病[3]。VHL综合征是一种常染色体显性遗传性疾病,3号染色体(3p25-26)被认为是VHL基因,VHL基因的缺失或突变是VHL病发生的主要原因[4]。有意义的是,VHL基因在各种组织中都有[5、6],不仅仅只表达在易感器官(中枢神经系统、肾脏、肾上腺、胰腺、附睾、子宫阔韧带等)中。根据“二次打击学说”,基因发生缺陷后,肿瘤在特殊易感组织中出现,如中枢神经系统、视网膜、肾、胰腺、神经嵴来源的细胞。最近Sheth[7]首次报道与VHL相关的胸腺瘤和自体免疫性神经系统病变,一例VHL病同时伴发肌无力胸腺瘤患者,尽管可能是同时并发,但是两者之间存在基因关系。VHL是一种抑癌基因,遗传性和散发性病例的发病年龄也表明了这一点VHL 病的患者从双亲那儿遗传了一条有缺陷的VHL基因,发病是由于那条野生型的VHL基因随后在体细胞发生了突变,VHL基因突变部位不同、形式不同导致不同的临床表现。2 临床表现VHL最常见的临床表现是视网膜、小脑及脊髓血管母细胞瘤、肾囊肿、肾癌、胰腺囊肿、附睾嗜铬细胞瘤和乳头状囊腺瘤。视网膜血管母细胞瘤是VHL最早发生的病灶[8],约占VHL患者的45%~59%[9]。VHL的在中枢神经系统中主要发生于小脑和脊髓,也可见于脑干和大脑半球,按肿瘤的性质可分为:实质性、囊性、出血性和混合性。中枢神经系统症状与肿瘤大小、部位有关,常表现为头痛、共济失调、甚至猝死[10]。约50%的患者死于肾癌,50%~70%的患者存在肾囊肿,患病的平均年龄为37岁,目前发现最小患者仅16岁,与VHL有关的肾癌男女患病机会大致相等。转移性RCC在VHL患者中1/3死亡,VHL患者肾脏的累及呈多中心性,双侧累及至少占75%[11]。许多大肿瘤也含有囊肿,因此肾囊肿可能是肾肿瘤的前体,与VHL有关的其他肾病变有肾腺瘤和肾血管瘤等。Poston[12]分析了12例VHL病肾癌术后标本,在病理确定的116个囊性损害中,恶性25个(21%),VHL病肾癌是一种遗传性肾癌,与散发性肾癌有所不同。Neumann等[13]从VHL病肾癌形态学、生物学特性的角度比较63例不同家族的VHL肾癌与460例散发性肾癌,认为VHL病中肾癌具有以下特点:肾癌常表现为双侧多中心性,伴有肾囊肿且常为双侧性多发性囊肿,肾癌较一般肾癌发生早,平均35岁,均为透明细胞癌且分级较低生长缓慢(肿瘤直径平均每年增长0.26cm),值得注意的是,肾脏其他病理类型肿瘤,如颗粒细胞癌等,及其他脏器肿瘤如胃癌、肺癌、结肠癌等均未发现VHL 基因突变。转移只出现在直径>7cm肾癌,VHL病肾癌可能为低度恶性肿瘤。嗜铬细胞瘤可作为VHL是主要的表现,约占7%~18%,甚至双侧同时发生[14],因此,VHL患者术前均应排除嗜铬细胞瘤以避免麻醉诱发高血压危象。大约20%的嗜铬细胞瘤伴发胰岛细胞瘤和胰腺囊肿,约50%~80%嗜铬细胞瘤是双侧的,而且可也与肾癌先后或者同时发生。VHL的嗜铬细胞瘤虽然是良性的,但也可局部转移至淋巴结和远处器官。与VHL有关的主要胰腺病灶有胰腺囊肿、浆液性囊腺瘤和腺癌,也可伴发胰岛细胞瘤。胰腺囊肿最常见,囊肿壁为薄层的上皮细胞,大小从几毫米至10厘米不等,内充满浆液。浆液性囊腺瘤是成簇的葡萄串样,肿瘤呈良性表现,一般不会引起症状,而黏液性囊腺瘤是一种癌前病变,VHL的其他胰腺病变包括腺瘤、胰岛细胞瘤,NSE、MUC1可作为与其它胰腺囊性变鉴别的组化指标[15]。VHL的胰岛细胞瘤通常伴发嗜铬细胞瘤,均由胺前质吸收与脱羧(APUD)细胞起源,所以叫APUD瘤,也是起源于神经嵴,可能与胰腺囊肿无关。胰岛细胞瘤大多数无症状,但也引起胆道阻塞,并引起转移。VHL综合症发生附睾乳头囊腺瘤特征性表现为双侧病变,最常见于附睾头部,同时可累及精索,常无症状,生育力常不受影响,故易被忽视,多含有囊腔,组织学上类似淋巴内囊肿和肾囊肿,并可形成结节状或乳头状结构,在女性卵巢和阔韧带上可见同样病灶[16],可累及卵巢,虽无恶性的报告但常须切除。男、女性的这种病变认为起源于Mullerian氏管残余组织。3诊断及分型:VHL的诊断标准[23]:1、单发视网膜或中枢神经系统血管母细胞瘤伴有明确家族史,伴有嗜铬细胞瘤、肾脏、胰腺、附睾等部位的肿瘤 2、无明显家族史至少需两处视网膜或中枢神经系统血管母细胞瘤,或一处血管母细胞瘤伴内脏部位肿瘤。分型:I型包括视网膜和中枢神经系统成血管母细胞瘤、肾囊肿、癌和胰腺囊肿,但没有嗜铬细胞瘤; II型包括视网膜和中枢神经系统成血管母细胞瘤,但另外存在嗜铬细胞瘤和胰腺的胰岛细胞瘤,既没有胰腺囊肿亦没有肾囊肿或癌;III型包括视网膜和中枢神经系统成血管母细胞瘤,嗜铬细胞瘤,胰腺和肾脏疾病。4治疗:关于本病的治疗目前仍存在争论,Goldfarb[17]报道保留肾单位手术治疗VHL病肾癌,患者5年10年生存率分别为100%和81%,Roupret[18]报道56例行肾根治性切除或保留肾单位的手术,平均随访55.9月,其中17例复发,复发率为27.4%,复发病例中未见远处转移,5年生存率100%,10年生存率67%。也有行腹腔镜肾部分切除的报道,但术后18个月复发[19]。此种肾癌多为透明细胞癌,分级较低,恶性程度低,生长缓慢,几乎所有肾癌患者最终都将发展成双侧肾癌,该方法使患者在获得长无瘤生存的同时尽可能保留肾功能避免长期血透。术中疑为恶性囊肿者应切除,保留肾单位手术最大的问题是存在肿瘤残复发风险,对保留肾脏者,定期复查CT,如发现肿瘤局部复发,可再行保肾手术。VHL患者因其基因特点最终肾癌会复发,部分患者根治性双肾切除术以后可行肾移植术[20]或血透[21]。然而长期血液透析可引起较高的病死率,10年存活率仅为40%~67%,低于保留肾单位的手术。而且肾移植后长期服用免疫抑制剂,增加了肿瘤发生、复发、进展机会,肾移植需双肾切除后随诊2年以上,证实无肿瘤复发后方可进行。也有学者认为VHL病双侧肾癌的患者一侧行肾部分切除术,另一侧行根治性肾切除效果良好。如果肿瘤位于肾中央,则施行保留肾脏手术难度较大,应行根治性肾切除,保留肾单位的手术后应密切随访,每6~12个月行CT检查。为评估对VonHippel-Lindau(VHL)病患者罹患多器官肿瘤时施行一期外科治疗的可行性, Hwang回顾性分析了美国国家肿瘤研究所1988至2001年间行一期外科手术治疗的29例VHL病资料,患者均同期施行肾上腺、肾或胰等2个或2个以上器官的外科手术,行胰腺手术的患者12例(41%),29例患者共进行了71个器官的手术,无患者术中死亡,并发症发生率38%,平均随访时间21个月,8例(28%)患者肾肿瘤复发,需进一步手术治疗,但未发现胰腺或肾上腺肿瘤复发者。作者认为如果在术前认真对VHL病患者进行评估并制定手术计划,多器官肿瘤施行一期外科手术治疗是可行的,同期进行这些手术操作也是安全的。
非透明肾细胞癌(RCCs)是一组异质性疾病,具有不同的分子驱动、组织学和临床表现。美国的 Valenca 博士在 Clin Adv Hematol Oncol 杂志上发表系列文章,对非透明 RCC 作了详细的阐述,本文着重介绍非透明 RCC 的治疗。非透明 RCC 包括乳头状 RCC、嫌色 RCC、集合管癌(CDC)、肾髓质癌和与 Xp11.2 易位相关的肾癌等。此外是否具有肉瘤样成分对 RCC 的临床特征也是至关重要。多数透明 RCCs 为散发,与希林病无关,但 VHL 基因在多数透明 RCCs 病例中存在体突变失活,导致 VHL 蛋白功能改变。VHL 蛋白对低氧诱导因子有抑制作用,而低氧诱导因子的功能是活化与增殖、血管新生和细胞外基质形成有关的基因。因此 RCC 成为研究低氧诱导因子途径变化的最佳临床模型。自 2005 年以来,多个靶向上述途径的药物已获批治疗透明 RCC,有效且耐受性优于传统含细胞因子的免疫治疗,如干扰素α和高剂量白介素 2。现共有 7 种药物:舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、依维莫司、坦罗莫司、贝伐单抗。但上述药物治疗非透明 RCC 的数据很少;以往研究显示细胞因子和细胞毒治疗非透明 RCC 的活性极低,但 CDC 例外。转移性疾病的治疗一旦出现转移,非透明 RCC 的特征之一就是对传统的全身治疗耐药,生存率极低。现有多项研究试图阐明各种药物在非透明 RCC 中的作用。1. 靶向非透明 RCC 中的 VEGF 途径非透明 RCC 中未发现 VHL 基因功能性缺失,但血管内皮生长因子(VEGF)受体和其配体在某些亚型中过表达,如乳头状 RCC 和嫌色 RCC,但现有研究中酪氨酸激酶抑制剂的作用令人失望。一项纳入 21 例非透明 RCC 患者的研究中,采用舒尼替尼治疗,总反应率(ORR)14.3%,52.4% 的患者临床获益(客观反应或疾病稳定)。Choueiri 的研究中包括 53 例乳头状和嫌色 RCC,比较索拉非尼和舒尼替尼。2/12 例嫌色 RCC 对索拉非尼有反应,1 例对舒尼替尼有反应,中位无进展生存(PFS)10.6 个月;乳头状 RCC 中,舒尼替尼的 ORR 和中位 PFS 优于索拉非尼,分别为 4.8%、11.9 个月和 0、5.1 个月。由于病例数少,不易得出明确结论,但舒尼替尼治疗乳头状 RCC 的 PFS 与透明 RCC 类似。种族和患者的遗传因素可能对治疗反应有影响。一项小型研究中纳入了 31 例韩国患者,多数为 2 型乳头状 RCC,11 例(35%)获得部分缓解,17 例(55%)疾病稳定,中位 PFS 为 6.4 个月,中位总生存(OS)25.6 个月。另一项纳入 202 例非透明 RCC 的研究,采用索拉非尼治疗,107 例乳头状 RCC,部分反应和疾病稳定者分别为 3% 和 81%;20 例嫌色 RCC,部分反应和疾病稳定者分别为 5% 和 5%,非透明 RCC 的中位 PFS 为 24 周。另有纳入 4371 例 RCC 患者的试验,采用舒尼替尼治疗,588 例为非透明 RCC,其中 11% 获得客观治疗反应,中位 PFS 为 7.8 个月,中位 OS 为 13.4 个月。另有二项前瞻性研究纳入各种亚型的非透明 RCC(多数为乳头状 RCC),治疗反应率约 5%,53%-68% 表现为疾病稳定。嫌色 RCC 似乎治疗结果更好,但通常嫌色 RCC 的预后也较好。一项 2 期前瞻性试验评估了 VEGF 抑制剂舒尼替尼的治疗反应,研究中包括 28 例未接受过治疗的乳头状 RCC 患者,22 例可评估,只有 1 例患者为部分反应,大部分患者疾病稳定。成人 Xp11.2 易位相关癌症的预后很差,但回顾性研究和病例报告中 VEGF 抑制治疗的客观反应率和 PFS 与透明 RCC 相似或略低,分别为 20% 和 7.1 个月;支持 CDC 采用 VEGF 抑制剂治疗的研究很少,由于 CDC 的侵袭性、高度增殖性的本质,通常采用含铂或含紫杉类的化疗作为首选治疗,VEGF 靶向药物可考虑用于不适合化疗患者或二线治疗。VEGF 抑制剂对伴有肉瘤样成分的 RCC 可能也有效,一项研究中 23 例患者接受舒尼替尼治疗,客观反应率 30%,疾病稳定率 22%;另有回顾性研究舒尼替尼、索拉非尼、贝伐单抗单药或联合用药的治疗反应,43 例患者中 19% 存在部分反应,接近一半疾病稳定,肉瘤样成分少于 20% 的患者结果更好。2. mTOR 抑制剂透明 RCC 和其它亚类 RCC 存在 mTOR 途径下游效应子过度表达和活化。一项 3 期研究比较坦罗莫司、坦罗莫司联合干扰素α(IFN-α)、IFN-α一线治疗预后差 RCC,3 个治疗组中所有类型的肿瘤反应率相似,为 7%-11%,但坦罗莫司组的中位 OS 明显优于其它 2 组,进一步分析显示非透明 RCC 和组织学不明确 RCC 的中位 OS 与透明 RCC 类似,结果支持 mTOR 抑制剂治疗非透明 RCC。REACT 研究检验依维莫司是否有治疗作用,研究中包括非透明 RCC 患者 75/1367 例,非透明与透明 RCC 治疗结果相似,中位治疗持续时间约 3 个月,客观反应率令人失望,分别 1.3% 和 1.7%,似乎疾病稳定是仅有的治疗获益标志,非透明 RCC 和透明 RCC 分别为 49.3% 和 51.6%。一线 mTOR 抑制剂治疗非透明 RCC 有效的数据来自国际转移性 RCC(mRCC)数据库,回顾性分析显示 mTOR 抑制剂治疗有效。127 例患者中 51 例为非透明 RCC,24 例具有肉瘤样特征,大部分患者接受了坦罗莫司治疗,非透明 RCC 患者的中位 PFS 和 OS 为 4.8 和 14.3 个月,而依维莫司的 PFS 和 OS 为 3.3 和 20.6 个月。RECORD-3 试验比较一线依维莫司治疗进展后给予舒尼替尼和一线舒尼替尼治疗进展后给予依维莫司(标准治疗),471 例 mRCC 中 66 例为非透明 RCC,依维莫司一线治疗与舒尼替尼一线治疗相比,未达到非劣势标准。结果支持一线舒尼替尼治疗进展后给予依维莫司继续作为标准治疗。ESPN 试验首次比较了 VEGF 抑制与 mTOR 抑制治疗非透明 RCC,所有非透明 RCC 的亚型和伴有 20% 肉瘤样成分的透明 RCC 可以入组,主要目的评估依维莫司是否能延长 PFS 到 20 周,舒尼替尼治疗的 PFS 为 12 周作为基线,疾病进展后可以交叉治疗。ESPN 试验结果表明依维莫司和舒尼替尼中等程度有效,一线舒尼替尼治疗的 PFS 和 OS 倾向于更长,但无显著差异。嫌色 RCC 一线依维莫司或舒尼替尼治疗的 ORR 分别为 2.8% 和 6%,同所有组织类型 RCC 相比,嫌色 RCC 的中位 OS 更长,依维莫司或舒尼替尼组分别为 25.1 和 31.6 个月。该试验因中期分析 OS 显示治疗无效而提前终止。正在进行的 II 期 ASPEN 试验拟评估舒尼替尼和依维莫司在非透明 RCC 中的抗肿瘤活性。这项研究的重点是乳头状 RCC 和嫌色 RCC,不包括伴有肉瘤样分化的透明 RCC、髓样癌和 CDC。Pal 等观察到在 RCC 标本的肉瘤样区域 Aurora A 激酶过度表达和 mTOR 途径活性增加,据此 mTOR 和 Aurora A 激酶抑制剂可能成为伴有肉瘤样分化 RCC 的治疗选择。在一项回顾性研究中纳入了 23 例伴有肉瘤样分化的透明 RCC 患者,中位 PFS 和 OS 分别为 3.5 和 8.2 个月。3.MET 抑制剂MET 抑制剂治疗 RCC 从理论上也是合理的选择。MET 基因突变与多数遗传性乳头状 I 型 RCC 和小部分散发乳头状 RCC 有关,但所有乳头状 RCC 中都存在 MET 活性增加,是基因拷贝数增加或共活化因子上调所致。透明 RCC 中 c-MET 表达增加,是失活 VHL 基因促进 MET 结构性磷酸化所致,推测 MET 蛋白磷酸化有调节细胞间粘附结构的作用,可诱导肿瘤细胞增殖、导致原癌基因扩增。已有试验检测 c-MET 靶向药物治疗 RCC 的作用,包括 foretinib, rilotumumab, tivantinib 和 cabozantinib。Foretinib 是靶向 MET、VEGF 和多个其它受体的酪氨酸激酶抑制剂 ,一项研究中纳入 74 例乳头状 RCC 患者,结果显示 Foretinib 有效,虽然 ORR 只有 13.5%,没有达到预先设定的 25%,但 PFS 为 9.3 个月,优于 VEGF 受体抑制剂治疗透明 RCC 的 PFS。若患者具有 MET 胚系突变则作用更明显,50% 可获得部分反应,而无突变者只有 9%。Rilotumumab(AMG 102)是全人源化单克隆抗体,特异性的靶向肝细胞生长因子(HGF)。一项 II 期研究中纳入所有类型的 mRCC,多数患者对以往的全身治疗耐药。4/7 例乳头状 RCC 疾病稳定,无客观反应,中位 PFS 为 3.4 个月。Tivantinib 是选择性、非竞争性 c-MET 抑制剂,一项 I 期试验纳入 5 例非透明 RCC 患者,最好的治疗反应是 3 例患者疾病稳定。一项 II 期研究中 6 例患者为 Xp11.2 易位 RCC,此类患者的 MET 受体基因在小眼畸形转录因子(MITF)作用下上调,因此采用 MET 抑制剂治疗是合理的,结果只有 3 例患者疾病稳定,PFS 仅有 2 个月,疗效不满意。Cabozantinib 是多激酶抑制剂,抑制的多种受体中包括 c-MET 和 VEGF 受体,在治疗透明 RCC 中非常有前景,难治患者中 ORR 为 28%,中位 PFS 为 12.9 个月,现在有临床研究正在进一步评估 Cabozantinib 在 RCC 中的作用。4. 细胞毒药物化疗总的来说 RCC 对细胞毒药物治疗拮抗,客观反应率通常低于 5%,在小型系列研究中显示对侵袭性较强的某些亚型可能中等程度有效。例如一项 II 期研究中 51 例转移性非透明 RCC 患者采用卡培他滨治疗,客观反应率 26%,疾病稳定 47%,中位 PFS 和 OS 分别为 10.1 和 18.3 个月。有报道 CDC 和 RCC 肉瘤样变体对卡培他滨也有治疗反应。一项 II 期研究报告吉西他滨联合铂剂治疗 CDC 有效,23 例患者客观反应率 26%,其中 1 例为完全反应,疾病稳定率为 44%,总的临床获益率达 70%,中位 PFS 和 OS 分别为 7.1 和 10.5 个月。一项小型系列研究和病例报告证实在吉西他滨和铂剂联合的基础上加入贝伐单抗可以增加治疗活性,6 例接受治疗的患者中 2 例为完全反应,3 例为部分反应,1 例为疾病稳定,中位 PFS 和 OS 分别为 15.1 和 27.8 个月。肉瘤样分化的肿瘤侵袭性更强,因此尝试采用吉西他滨和阿霉素治疗。研究证实客观反应率 16% -39%,其中包括完全反应者。与此相反也有小型研究未证实吉西他滨联合阿霉素和异环磷酰胺联合阿霉素对肉瘤样分化肿瘤有治疗作用。通常对肉瘤样分化 RCC 初始采用化疗,由于 VEGF 抑制剂与化疗有相似的治疗反应率,因此一线 VEGF 抑制剂治疗也是合理选择。现有试验正在检验化疗联合 VEGF 抑制剂治疗肉瘤样分化 RCC。一项 II 期研究检验舒尼替尼联合吉西他滨治疗肉瘤样分化 RCC 或高危 RCC,肉瘤样分化 RCC 的 ORR 和 SD 分别为 26% 和 38%。另一项正在进行的 II 期试验比较舒尼替尼和舒尼替尼联合吉西他滨;一项 II 期研究评估卡培他滨、吉西他滨联合贝伐单抗治疗肉瘤样分化 RCC 的安全性和有效性。5. 减瘤性肾切除和转移灶切除免疫治疗时代,二项随机临床试验证实全身 IFN-α治疗前行减瘤性肾切除可使 OS 获益;二项回顾性研究表明靶向治疗联合减瘤性肾切除治疗 mRCC,多数患者获益于原发灶切除,但根据 IMDC 标准(International mRCC Database Consortium)具有预后差特征的患者不获益。二项正在进行的 III 期研究前瞻性评估舒尼替尼联合减瘤性肾切除治疗转移性透明 RCC 的作用。几乎没有数据表明减瘤性肾切除对转移性非透明 RCC 的作用。一项回顾性研究纳入 591 例非透明 RCC 患者,接受减瘤性肾切除患者的癌症特异性和全因死亡率都低于未行手术者。交互模型研究发现所有组织学类型 RCC 行减瘤性肾切除后全因死亡率都降低。一项回顾性研究中评分状态较差的透明和非透明 RCC 患者接受减瘤性肾切除,37.5%ECOG 评分 2 或 3 的患者术后评分改善,57.5% 接受了术后全身治疗,中位疾病特异性生存 6.6 个月。评分 2 或 3 伴骨转移症状患者从减瘤性肾切除中的获益未超过伴内脏转移症状患者。总之研究显示减瘤性肾切除可考虑用于非透明 RCC,但应参考预期生存时间、转移位置和评分状态。只有少数病例报告表明非透明 RCC 的转移灶切除可使患者长期生存获益。纳入所有 RCC 组织学亚型的大型研究证实,转移灶切除可以改善 OS,甚至可以治愈,特别是转移灶为单发或数量较少时。几项研究中患者接受了肺转移灶切除后,5 年生存率 38.5%-83.3%。在缺乏标准全身治疗情况下,转移灶切除对疾病负荷小且进展缓慢的患者是合适的选择,特别是临床经过趋于惰性的亚型,如嫌色 RCC。总结与展望现有数据表明获批治疗透明 RCC 的靶向药物对非透明 RCC 也有治疗活性;III 期研究证实坦罗莫司治疗获益与舒尼替尼、索拉非尼和依维莫司治疗获益类似;尽管 CDC 和肉瘤样分化 RCC 的预后差,但对化疗相对敏感,有临床试验正在检验靶向治疗联合细胞毒化疗对这二种类型肿瘤的治疗作用。尽管上述药物治疗有效,但不能解决所有的问题,非透明 RCC 仍缺乏有效的全身治疗手段,所以寻找新的治疗手段势在必行。目前在多种实体瘤研究中的一大热点是免疫节点抑制,它可能成为非透明 RCC 的合理靶位。T 细胞表达控制免疫反应的关键受体,PD-1 是抑制性受体,表达于效应 T 细胞等免疫细胞上;配体 PD-L1 表达于多种正常组织和肿瘤,肿瘤的 PD-L1 与效应 T 细胞的 PD-1 结合,失活 T 细胞,这可能是肿瘤逃避宿主免疫攻击的机制;过度表达 PD-L1 是肿瘤预后差的表现,RCC 也是一样;靶向 PD-1 或 PD-L1 的抗体在 RCC 治疗中已显示获益,但目前研究多为透明 RCC。最近 Choueiri 等发现 PD-L1 在非透明 RCC 的表达程度不一,CDC 和 Xp11.2 易位相关肾癌中表达更高,分别为 20% 和 30%,乳头状 RCC 和嫌色 RCC 分别为 10% 和 5.6%,非透明 RCC 高表达 PD-L1 提示预后差。有研究纳入 6 例非透明 RCC ,评估 PD-L1 抗体 MPDL3280A 的作用,ORR 为 17%, 20% 患者 PFS 达 24 周,说明靶向 PD-1 途径治疗非透明 RCC 有效。各种表观遗传学改变,如组蛋白修饰和 DNA 甲基化,都与癌症发生发展有关,RCC 中更低的组蛋白甲基化水平与更高的肿瘤级别和病理学分期相关。靶向表观遗传学改变中的酶非常重要,可能会逆转肿瘤、控制肿瘤生长。体外研究中组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂,如伏立诺他、羟肟酸(SAHA)和丙戊酸,都已证实对 RCC 细胞株有细胞毒作用,并可与其它药物如依维莫司等起协同作用。在 I/II 期研究中,HDAC 抑制剂单独或与其它药物如索拉非尼联合,耐受性良好,反应率在既往曾多次治疗过的患者为中等程度。在 RCC 中发挥作用的另一个表观遗传学机制是肿瘤抑制基因启动子区域甲基化沉默,为了逆转沉默,可以使用去甲基化药物如阿扎胞苷。一项 I 期研究中采用阿扎胞苷联合 HDAC 抑制剂丙戊酸治疗,1 例快速进展的 RCC 患者疾病稳定 6 个月。目前阿扎胞苷联合贝伐单抗治疗 RCC 正在研究中。虽然一直把非透明 RCC 看作一个疾病,但可能存在不同亚类,有着不同的病理驱动因素,因此需要更加个体化的治疗,但由于发病率低,大规模研究很困难。目前要做的是鉴定非透明 RCC 的分子驱动,彻底理解分子改变对发现新的治疗策略非常关键。现阶段缺乏有证据支持的合理治疗手段,肿瘤遗传学改变可能对指导治疗有帮助。
前列腺癌的治疗方法包括手术、内分泌治疗、化疗和放疗。放疗又可分为外放疗和内放疗,其中内放射性粒子植入术,即近距离治疗在局限性前列腺癌中的治疗应用越来越普遍。对于选择合适的前列腺癌患者其疗效可与根治性前列腺癌切除术以及外放疗相媲美,同时严重并发症的发生率又明显低于上述两种治疗方法,术具有创伤小、住院时间短的优点,显著提高了患者的生活质量,因此前列腺癌近距离治疗在近10余年发展极快,成为最佳“适形”治疗的典范,为前列腺癌患者带来了新的选择和希望。美国1990年即广泛开展了前列腺癌近距离治疗,如今通过近距离治疗的早期前列腺癌已经上升到36%以上,取得10年生存率最高达96%的效果。简而言之,前列腺癌近距离治疗就是在术中超声(CT或者MRI也可)引导下,按照术前及术中设计的计划,应用专用的粒子植入设备将放射性粒子准确的植入前列腺组织内。放射性粒子在前列腺内的空间分布可以达到准确合理,肿瘤靶区剂量分布高度集中适形,前列腺周围的直肠、膀胱以及尿道等正常组织接受剂量最小,因而实现控制肿瘤疗效可靠,术后并发症发生率低的目的。手术具体操作:术中应用B超采集前列腺图像,将图像传送至计算机治疗计划系统,重建前列腺三维形态,设计粒子植入靶点。调整控制尿道周围及直肠周围的剂量,将植入套管针经模板引导系统及会阴部穿刺入前列腺,通过超声纵、横断面观察引导植入针至前列腺准确位置,使用植入枪将粒子植入准确的靶位。手术后当天患者即可进食活动,术后2、3天即可出院。目前,前列腺癌近距离治疗所用的放射性粒子主要有碘和钯两种同位素,即I-125和Pd-103。这两种同位素的能量较低,对周围组织的损伤小,半衰期分别是60.2天和17天。Pd-103半衰期短,剂量率高,更适合于治疗生长分裂较快的肿瘤,而I-125则适用于生长缓慢、恶性程度稍低的肿瘤。前列腺癌患者选择接受近距离治疗标准为:如果前列腺癌分期为T1 至T2a, 且Gleason 评分为2~6,同时PSA<10 ng/ml则可以接受单纯粒子植入治疗。如果前列腺癌临床分期为T2b、T2c,或Gleason 评分为8~10,或PSA>20 ng/ml;前列腺周围神经受侵;前列腺活检多针阳性;双侧前列腺活检阳性;MRI 示肿瘤穿透包膜则可以在粒子植入基础上加用外放疗。如果前列腺体积较大(>60ml),则可以应用雄激素阻断治疗缩小前列腺体积,之后再接受放射性粒子植入术。前列腺癌近距离治疗的并发症发生率虽然低于根治术及外放疗,但仍然有一定的并发症发生。术后并发症主要表现在泌尿系症状、肠道症状、性功能三方面。泌尿系症状包括尿路刺激症状、尿潴留、尿失禁、肉眼血尿等;肠道症状包括腹泻、便血、直肠溃疡、前列腺直肠瘘、放射性结肠炎等;性功能障碍有勃起功能障碍、性欲减低、血精等;此外,极少数的情况下还可能发生粒子移位。辽宁省肿瘤医院泌尿外科已在东北地区率先常规开展该术式。平均手术时间40分钟,术后平均住院时间3天,无明显不良反应,随访疗效满意。
(一)主动监测(Active suweillance)主动监测是指前主动监测列腺癌的进程,在出现肿瘤进展或临床症状明显时给予治疗。选择主动监测的患者必须充分知情,了解并接受肿瘤局部进展和转移的危险,并接受密切的随访。1.推荐循序:对于预期寿命大于10年的低危前列腺癌。1)根治性前列腺切除术2)根治性放射治疗3)主动监测2.主动监测的指征:1)极低危患者,PSA < 10 ng/ml,Gleason评分≤ 6,阳性活检数 ≤2,每条穿刺标本的肿瘤 ≤ 50% 的临床T1c-2a前列腺癌;2)临床T1a,分化良好或中等的前列腺癌,预期寿命> 10年的较年轻患者,此类患者要密切随访PSA, TRUS和前列腺活检;3)临床 T1b-T2b,分化良好或中等的前列腺癌,预期寿命<10年的无症状患者。对于下列情况为可选择:1)临床T1b-T2b,分化良好(Gleason2-4)的前列腺癌,患者预期寿命> 10年、经充分告知但拒绝接受积极治疗引起的副反应;2)晚期(M1)前列腺癌患者,仅限于个人强烈要求避免治疗伴随的不良反应,对于治疗伴随的危险和并发症的顾虑大于延长生存和改善生活质量的预期。 临床局限性前列腺癌(T1-3,Nx或N0,Mx或M0)适合根治性手术或治愈性放疗的患者选择主动监测的必需严密随访。对于主动监测的病人,每3-6个月复查PSA和DRE,必要时缩短复诊间隔时间和进行影像学检查以及重复前列腺活检。对于DRE、PSA、影像学以及前列腺活检病理证实疾病进展的患者可考虑转为其他治疗。(二)前列腺癌根治性手术治疗根治性前列腺切除术(简称根治术)是治愈局限性前列腺癌最有效的方法之一,近年已尝试治疗进展性前列腺癌。主要术式有传统的开放性经会阴、经耻骨后前列腺根治性切除术及近年发展的腹腔镜前列腺根治术和机器人辅助腹腔镜前列腺根治术。1. 适应证 要考虑肿瘤的危险因素等级、患者预期寿命和总体健康状况。尽管手术没有硬性的年龄界限,但应告知患者,70岁以后伴随年龄增长,手术并发症及死亡率将会增加。[84-86]2、手术禁忌症(1) 患有显著增加手术危险性的疾病,如严重的心血管疾病、肺功能不良等。(2) 患有严重出血倾向或血液凝固性疾病。(3) 已有远处淋巴结转移(术前通过影像学或淋巴活检诊断)或骨转移。(4) 预期寿命不足10年。3. 手术方法和标准 推荐开放式耻骨后前列腺根治性切除术和腹腔镜前列腺根治性切除术,有条件的可开展机器人辅助前列腺根治性切除术。((三)前列腺癌外放射治疗(EBRT)1、概述外放射治疗(External Beam Radiotherapy,EBRT)是前列腺癌患者最重要的治疗方法之一,具有疗效好、适应证广、并发症少等优点,适用于各期前列腺癌患者[95-99]。外放射治疗根据治疗目的不同可分为三大类:①根治性放射治疗:适用于局限性前列腺癌患者(T1-2N0M0),是其最重要的治疗手段之一;②辅助性放射治疗:主要适用于前列腺癌根治术后病理为pT3-4、精囊受侵、切缘阳性和术后PSA持续升高患者;③姑息性放射治疗:缓解晚期或转移性前列腺癌患者的临床症状,改善患者生活质量。(四)前列腺癌近距离照射治疗1.概述 近距离照射治疗(brachytherapy)包括腔内照射、组织间照射等,是将放射源密封后直接放入人体的天然腔内或放入被治疗的组织内进行照射。前列腺癌近距离照射治疗包括短暂插植治疗和永久粒子种植治疗。后者也即放射性粒子的组织间种植治疗,相对比较常用,其目的在于通过三维治疗计划系统的准确定位,将放射性粒子植入前列腺内,提高前列腺的局部剂量,而减少直肠和膀胱的放射剂量[121-126]。永久粒子种植治疗常用125碘(125I)和103钯(103Pd),半衰期分别为60天和17天。短暂插植治疗常用 192铱(192Ir)。(五)试验性前列腺癌局部治疗 前列腺癌的局部治疗,除根治性前列腺癌手术、放射线外照射以及近距离照射治疗等成熟的方法外,还包括前列腺癌的冷冻治疗 (cryo-surgical ablation of the prostate,CSAP)、高能聚焦超声(high-intensity focused ultrasound,HIFU)和组织内肿瘤射频消融(radiofrequency interstitial tumour ablation,RITA)等试验性局部治疗(experimental local treatment)。和前列腺根治性切除术和根治性放射治疗相比较,这些试验性局部治疗方式对临床局限性前列腺癌的治疗效果还需要更多的长期临床研究加以评估和提高[145-146]。在此仅作介绍,供临床参考。(六)前列腺癌内分泌治疗早在1941年,Huggins和Hodges发现了手术去势和雌激素可延缓转移性前列腺癌的进展,并首次证实了前列腺癌对雄激素去除的反应性。前列腺细胞在无雄激素刺激的状况下将会发生凋亡。任何抑制雄激素活性的治疗均可被称为雄激素去除治疗。雄激素去除主要通过以下策略:① 抑制睾酮分泌:手术去势或药物去势(黄体生成素释放激素类似物,LHRH-A);② 阻断雄激素与受体结合:应用抗雄激素药物竞争性阻断雄激素与前列腺细胞上雄激素受体的结合。两者联合应用可达到最大限度雄激素阻断的目的。其他策略包括抑制肾上腺来源雄激素的合成,以及抑制睾酮转化为双氢睾酮等。内分泌治疗的目的是降低体内雄激素浓度、抑制肾上腺来源雄激素的合成、抑制睾酮转化为双氢睾酮或阻断雄激素与其受体的结合,以抑制或控制前列腺癌细胞的生长。内分泌治疗的方法包括去势和抗雄(阻断雄激素与其受体的结合)治疗。内分泌治疗方案:①单纯去势(手术或药物去势);②最大限度雄激素阻断;③间歇内分泌治疗;④根治性治疗前新辅助内分泌治疗;⑤辅助内分泌治疗等。1.适应证[173](1) 转移前列腺癌,包括N1和M1期(去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗)。(2) 局限早期前列腺癌或局部进展前列腺癌,无法行根治性前列腺切除术或放射治疗(去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗)。(3) 根治性前列腺切除术或根治性放疗前的新辅助内分泌治疗(去势、最大限度雄激素阻断)。(4) 配合放射治疗的辅助内分泌治疗(去势、最大限度雄激素阻断)。(5) 治愈性治疗后局部复发,但无法再行局部治疗(去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗)。(6) 治愈性治疗后远处转移(去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗)。(7) 雄激素非依赖期的雄激素持续抑制(去势)。2.去势治疗(castration)(1) 手术去势:手术去势可使睾酮迅速且持续下降至极低水平(去势水平)。主要的不良反应是对患者的心理影响。因为手术去势可能会造成患者心理问题和治疗中无法灵活调节方案等问题,有条件的因该首先考虑药物去势。(2) 药物去势:黄体生成素释放激素类似物(LHRH-a)是人工合成的黄体生成素释放激素,已上市的制品有:亮丙瑞林(leuprorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)。缓释剂型为1、2、3或6个月注射一次。在注射LHRH-a后,睾酮水平逐渐升高,在1周时达到最高点(睾酮一过性升高),然后逐渐下降,至3~4周时可达到去势水平[174],但有10%的LHRH-a治疗患者睾酮不能达到去势水平[175]。LHRH-a已成为雄激素去除的标准治疗方法之一。由于初次注射LHRH-a时有睾酮一过性升高,故应在注射前2周或当日开始, 给予抗雄激素药物至注射后2周,以对抗睾酮一过性升高所导致的病情加剧(flare-up)[176]。对于已有骨转移脊髓压迫的患者,应慎用LHRH-a,可选择迅速降低睾酮水平的手术去势。(3) 雌激素:雌激素作用于前列腺的机制包括:抑制LHRH的分泌,抑制雄激素活性,直接抑制睾丸Leydig细胞功能,以及对前列腺细胞的直接毒性[177]。最常见的雌激素是己烯雌酚,可以达到与去势相同的效果,但心血管方面的不良反应发生率较高[178],因此,在应用时应慎重。手术去势、药物去势或雌激素这三种治疗方式的患者肿瘤相关的生存率、无进展生存率基本相同。3.单一抗雄激素治疗(Antiandrogen Monotherapy,AAM) (1)目的:单一应用较高剂量的雄激素受体拮抗剂,抑制雄激素对前列腺癌的刺激作用及雄激素依赖的前列腺癌细胞的生长,而且几乎不影响患者血清睾酮和黄体生成素的水平。(2)适应症:适合于治疗局部晚期,无远处转移的前列腺癌患者,即T3~4NxM0期[179]。(3)方法:推荐应用非类固醇类抗雄激素药物,如比卡鲁胺150mg口服每日一次[180]。(4)结果:与药物或手术去势相比,总生存期无显著差异;服药期间,患者的性能力和体能均明显提高,心血管疾病和骨质疏松发生率降低[180]。4.最大限度雄激素阻断(maximal androgen blockade, MAB)(1)目的:同时去除或阻断睾丸来源和肾上腺来源的雄激素。(2)方法:常用的方法为去势加抗雄激素药物。抗雄激素药物主要有两大类:一类是类固醇类药物,其代表为醋酸甲地孕酮;另一类是非类固醇类药物,主要有比卡鲁胺(bicalutamide)和氟他胺(flutamide)。(3)结果:合用非类固醇类抗雄激素药物的MAB与单纯去势相比可延长总生存期3~6个月,平均5年生存率提高2.9%[181],对于局限性前列腺癌,应用MAB治疗时间越长,PSA复发率越低[182]。而合用比卡鲁胺的MAB治疗相对于单独去势可使死亡风险降低20%, 并可相应延长无进展生存期[183]。5.根治术前新辅助内分泌治疗(neoadjuvant hormornal therapy, NHT)(1)目的:在根治性前列腺切除术前,对前列腺癌患者进行一定时间的内分泌治疗,以缩小肿瘤体积、降低临床分期、降低前列腺切缘肿瘤阳性率,进而提高生存率。(2)适应证:适合于 T2、T3a期。(3)方法:采用LHRH-a联合抗雄激素药物的MAB方法,也可单用LHRH-a或抗雄激素药物,但MAB方法疗效更为可靠。新辅助治疗时间为 3~9个月。(4)结果:新辅助治疗可能降低肿瘤临床分期[184],可以降低手术切缘阳性率[185-189]和淋巴结浸润率[190],降低局部复发率[,长于3个月的治疗可以延长无PSA复发的存活期[191],而对总存活期无明显改善。6.间歇内分泌治疗(intermittent hormonal therapy, IHT) 在雄激素缺如或低水平状态下,能够存活的前列腺癌细胞通过补充的雄激素获得抗凋亡潜能而继续生长,从而延长肿瘤进展到激素非依赖期的时间[192]。IHT的优点包括提高患者生活质量,降低治疗成本,可能延长肿瘤对雄激素依赖的时间,与传统内分泌治疗相比可能有生存优势 [193]。IHT的临床研究表明在治疗间歇期患者生活质量明显提高(如:性欲恢复等)。可使肿瘤细胞对雄激素依赖时间延长,而对病变进展或生存时间无大的负面影响。IHT更适于局限性病灶及经过治疗后局部复发者[194-200]。(1)IHT的治疗模式:多采用MAB方法,也可用药物去势(LHRH-a),如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林,或醋酸环丙孕酮(CPA)[ 194-200]。(2)IHT的停止治疗标准:各家报道不一,国内推荐停药标准为PSA≤0.2ng/ml后, 持续3~6个月[200]。(3)间歇治疗后重新开始治疗的标准:报道不一,仍未能达成统一标准。不同文献报道的重新开始治疗的标准如下:PSA>4ng/ml后;PSA升至10~20ng/ml时;PSA>20ng/ml后;;PSA升至治疗前水平的1/2;;目前国内推荐当PSA>4ng/ml后开始新一轮治疗[200]。.(4)IHT适应证:局限前列腺癌,无法行根治性手术或放疗;局部晚期患者(T3~T4期);转移前列腺癌;根治术后病理切缘阳性;根治术或局部放疗后复发。对内分泌治疗敏感的,内分泌治疗一定时间后PSA降低能达停药标准者。(5)IHT的意义及潜在风险:1)治疗的意义:可能保持前列腺癌细胞的激素依赖性,延缓前列腺癌细胞进展到非激素依赖性的进程,从而可能延长患者的生存期。2)治疗潜在的风险:是否可加速雄激素依赖性向非激素依赖性的发展;在治疗的间歇期肿瘤是否会进展[200-201]。7.前列腺癌的辅助内分泌治疗(adjuvant hormonal therapy, AHT) AHT是指前列腺癌根治性切除术后或根治性放疗后[202],辅以内分泌治疗。目的是治疗切缘残余病灶、残余的阳性淋巴结、微小转移病灶,提高长期存活率。 (1)适应证:①根治术后病理切缘阳性;② 术后病理淋巴结阳性(pN+);③ 术后病理证实为T3期(pT3)或≤T2期但伴高危因素(Gleason>7,PSA>20ng/ml)[203-204];④ 局限性前列腺癌若伴有以下高危因素(Gleason>7,PSA>20ng/ml),在根治性放疗后可进行AHT;⑤ 局部晚期的前列腺癌放疗后可进行AHT。 (2)方式:① 最大限度雄激素阻断(MAB);② 药物或手术去势;③ 抗雄激素治疗(anti-androgens):包括甾体类和非甾体类[204-207]。 (3)时机:多数主张术后或放疗后即刻开始待 [208-211]。总之,AHT治疗主要针对切缘阳性,pT3,pN+及≤pT2期伴高危因素的患者,多数文献报道能延缓疾病进展,但能否提高患者的生存率尚无一致结论。治疗时机及时限的选择应综合考虑患者的病理分期、治疗副作用和费用等,目前尚无定论。
直肠指检联合PSA检查是目前公认的早期发现前列腺癌最佳的初筛方法。最初可疑前列腺癌通常由直肠指检或血清前列腺特异性抗原(PSA)检查后再决定是否进行前列腺活检。临床上大多数前列腺癌患者通过前列腺系统性穿刺活检取得组织病理学诊断得以确诊。少数病人是在前列腺增生手术后病理中偶然发现前列腺癌。以下是推荐的前列腺癌诊断方法:1.直肠指检(digital rectal examination,DRE) 大多数前列腺癌起源于前列腺的外周带,DRE对前列腺癌的早期诊断和分期都有重要价值。考虑到DRE可能影响PSA值,应在抽血检查PSA后进行DRE。2.前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA)检查 PSA作为单一检测指标,与DRE、经直肠前列腺超声(transrectal ultrasonography, TRUS)比较,具有更高的前列腺癌阳性诊断预测率,同时可以提高局限性前列腺癌的诊断率和增加前列腺癌根治性治疗的机会。 (1)PSA检查时机:美国泌尿外科学会(AUA)和美国临床肿瘤学会(ASCO)建议50岁以上男性每年应接受例行DRE和PSA检查。对于有前列腺癌家族史的男性人群,应该从45岁开始进行每年一次的检查。中国台湾地区专家共识,推行美国建议。国内经专家讨论达成共识,对50岁以上有下尿路症状的男性进行常规PSA和DRE检查,对于有前列腺癌家族史的男性人群,应该从45岁开始定期检查、随访。对DRE异常、有临床征象(如骨痛、骨折等)或影像学异常等的男性应进行PSA检查。有一些其他的因素会影响到血清PSA的水平。直肠指检会引起PSA的升高,但是这种升高似乎并不影响前列腺癌的诊断。PSA检查应在前列腺按摩后1周,膀胱镜检查、导尿等操作48小时后,射精24小时后,前列腺穿刺1个月后进行。PSA检测时应无急性前列腺炎、尿潴留等疾病。 (2)PSA结果的判定:目前国内外比较一致的观点是,血清总PSA(tPSA)>4.0ng/ml为异常。对初次PSA异常者建议复查。当tPSA介于4~10ng/ml时,发生前列腺癌的可能性大约25%左右(欧美国家资料)。中国人前列腺癌发病率低,国内一组数据显示血清总PSA 4~10ng/ml的前列腺穿刺阳性率为15.9%,在这一PSA灰区内如果f/tPSA>0.16时前列腺穿刺阳性率为11.6%,如果f/tPSA<0.16时前列腺穿刺阳性率为17.4%[34]。血清PSA受年龄和前列腺大小等因素的影响,我国前列腺增生(BPH)患者年龄特异性tPSA值各年龄段分别为:40~49岁为0~1.5ng/ml,50~59岁为0~3.0ng/ml,60~69岁为0~4.5ng/ml,70~79岁为0~5.5ng/ml,≥80岁为0~8.0ng/ml[35]。这构成了进行前列腺癌判定的灰区(PSA 4~10ng/ml),在这一灰区内推荐参考以下PSA相关变数: (3)游离PSA (free PSA,fPSA):fPSA和tPSA作为常规同时检测。多数研究表明fPSA是提高tPSA水平处于灰区的前列腺癌检出率的有效方法。当血清tPSA介于4~10ng/ml时,fPSA水平与前列腺癌的发生率呈负相关。研究表明如患者tPSA在上述范围,fPSA/tPSA<0.1,则该患者发生前列腺癌的可能性高达56%;相反,如fPSA/tPSA>0.25,发生前列腺癌的可能性只有8%。国内推荐fPSA/tPSA>0.16为正常参考值(或临界值)[36-44]。(4)PSA密度 (PSA density,PSAD):即血清总PSA值与前列腺体积的比值。前列腺体积是经直肠超声测定计算得出。PSAD正常值<0.15,PSAD有助于区分前列腺增生症和前列腺癌造成的PSA升高。当患者PSA在正常值高限或轻度增高时,用PSAD可指导医师决定是否进行活检或随访[45-48]。PSAD可作为临床参考指标之一。 (5)PSA速率 (PSA velocity,简称PSAV):即连续观察血清PSA水平的变化,前列腺癌的PSAV显著高于前列腺增生和正常人。其正常值为<0.75ng/ml/年。如果PSAV>0.75ng/ml/年,应怀疑前列腺癌的可能[49-50]。PSAV比较适用于PSA值较低的年轻患者。在2年内至少检测3次PSA:PSAV计算公式:[(PSA2-PSA1) + (PSA3- PSA2)]/23.经直肠超声检查(transrectal ultrasonography, TRUS) 在TRUS上典型的前列腺癌的征象是在外周带的低回声结节,而且通过超声可以初步判断肿瘤的体积大小[51]。但TRUS对前列腺癌诊断特异性较低,发现一个前列腺低回声病灶要与正常前列腺、BPH、PIN、急性或慢性前列腺炎、前列腺梗死等鉴别。而且很多前列腺肿瘤表现为等回声,在超声上不能发现。目前TRUS的最主要的作用是引导进行前列腺的系统性穿刺活检。4.前列腺穿刺活检 前列腺系统性穿刺活检是诊断前列腺癌最可靠的检查。因此,推荐经直肠B超等引导下的前列腺系统穿刺,除特殊情况不建议随机穿刺。 (1)前列腺穿刺时机:前列腺穿刺出血可能影响影像学临床分期,因此,前列腺穿刺活检应在MRI之后进行[52-55]。(2)前列腺穿刺指征1) 直肠指检发现结节,任何PSA值。 2) B超发现前列腺低回声结节或MRI发现异常信号,任何PSA值。 3) PSA>10ng/ml,任何f/t PSA和PSAD值。4) PSA 4~10ng/ml,f/t PSA异常或PSAD值异常。注:PSA4~10ng/ml,如f/t PSA、PSAD值、影像学正常,应严密随访。 (3)前列腺穿刺针数:系统穿刺活检得到多数医师认可。研究结果表明,10针以上穿刺的诊断阳性率明显高于10针以下,并不明显增加并发症[56]。有人建议根据PSA水平和病人具体情况采取不同穿刺针数的个体化穿刺方案可能提高阳性率[57]。 (4)重复穿刺:第一次前列腺穿刺阴性结果,在以下1)~4)情况需要重复穿刺[58-59]:1) 第一次穿刺病理发现非典型性增生或高级别PIN。2) PSA>10ng/ml,任何f/t PSA或PSAD。3) PSA 4~10ng/ml,复查f/t PSA或PSAD值异常,或直肠指检或影像学异常。4) PSA 4~10ng/ml,复查f/t PSA、PSAD、直肠指检、影像学均正常。严密随访,每3个月复查PSA。如PSA连续2次>10ng/ml或PSAV>0.75/ml/年,应再穿刺。5) 重复穿刺的时机:2次穿刺间隔时间尚有争议,目前多为1~3个月。6) 重复穿刺次数:对2次穿刺阴性结果,属上述1)~4)情况者,推荐进行2次以上穿刺。有研究显示3次、4次穿刺阳性率仅5%、3%,而且近一半是非临床意义的前列腺癌[60],因此,3次以上穿刺应慎重。7) 如果2次穿刺阴性,并存在前列腺增生导致的严重排尿症状,可行经尿道前列腺切除术,将标本送病理进行系统切片检查。5.前列腺癌的其他影像学检查 (1)计算机断层(CT)检查:CT对早期前列腺癌诊断的敏感性低于磁共振 (MRI),前列腺癌患者进行CT检查的目的主要是协助临床医师进行肿瘤的临床分期[61]。对于肿瘤邻近组织和器官的侵犯及盆腔内转移性淋巴结肿大,CT的诊断敏感性与MRI相似。 (2)磁共振(MRI/MRS)扫描: MRI检查可以显示前列腺包膜的完整性、是否侵犯前列腺周围组织及器官,MRI还可以显示盆腔淋巴结受侵犯的情况及骨转移的病灶。在临床分期上有较重要的作用[62]。磁共振波谱学检查 (magnetic resonance spectroscopy, MRS) 是根据前列腺癌组织中枸橼酸盐、胆碱和肌酐的代谢与前列腺增生和正常组织中的差异呈现出不同的波谱线,在前列腺癌诊断中有一定价值。MRI检查在鉴别前列腺癌与伴钙化的前列腺炎、较大的良性前列腺增生、前列腺瘢痕、结核等病变时常无法明确诊断[63]。因此影像学检查TRUS、CT、MRI等在前列腺癌的诊断方面都存在局限性,最终明确诊断还需要前列腺穿刺活检取得组织学诊断。 (3)全身核素骨显像检查(ECT):前列腺癌的最常见远处转移部位是骨骼。ECT可比常规X线片提前3~6个月发现骨转移灶,敏感性较高但特异性较差[64]。一旦前列腺癌诊断成立,建议进行全身核素骨显像检查[64](特别是在PSA>20,GS评分>7的病例),有助于判断前列腺癌准确的临床分期。